上海交大张万斌/上海有机所麻生明Science：对映和Z/E选择性催化立体发散性合成非天然α-氨基酸-上海交通大学化学化工学院

<!DOCTYPE html> <html> <head> <title>上海交大张万斌/上海有机所麻生明Science：对映和Z/E选择性催化立体发散性合成非天然α-氨基酸-上海交通大学化学化工学院</title> <meta name="keywords" content="上海交通大学化学化工学院" /> <meta name="description" content="上海交通大学化学化工学院" /> <meta charset="utf-8"> <link rel="shortcut icon" href="/images/favicon.ico"> <meta name="viewport" content="width=device-width,initial-scale=1.0,maximum-scale=1.0,user-scalable=0"> <meta http-equiv="X-UA-Compatible" content="IE=edge">  <link rel="stylesheet" href="/bs/css/bootstrap.min.css"> <link type="text/css" rel="stylesheet" href="/css/public.css?v=1.0.7"/> <link type="text/css" rel="stylesheet" href="/css/css.css?v=1.0.7"/> <script src="/js/jquery-3.5.1.js"></script>  <link rel="stylesheet" href="/css/swiper.min.css"> <script src="/js/swiper.min.js"></script> <script src="/bs/js/bootstrap.min.js"></script> <script src="/js/scrollbar.js"></script>  <link rel="stylesheet" href="/public/js/alert/BeAlert.css"> <script src="/public/js/alert/BeAlert.js"></script> <script 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alt="A.png"/>自然界中生命的起源与演化依赖于二十种天然氨基酸。而将具有潜在生物正交活性的烯烃引入到α-氨基酸中，不仅能够极大地丰富其分子生物学效能，也为肽和蛋白质的后期快速修饰开辟了新的途径。此外，由于烯烃可以进行多种后期转化，这为结构多样的非天然α-氨基酸的快速合成提供了一个强大且通用的平台。由于具有不同立体化学（E和Z，R和S）的分子往往表现出截然不同的生物活性，因此，开发一种高效且通用的催化策略来构建含有烯烃的非天然α-氨基酸的所有立体异构体[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]具有重大的研究意义。长期以来，精准控制碳碳双键的Z/E构型一直是有机合成化学发展中最为基础且极具挑战性的研究课题之一，特别是当同时实现烯烃构型和中心手性的绝对和相对立体化学控制时，无疑将挑战性提升到了一个新的高度。在众多烯烃合成方法中，涉及π-烯丙基金属中间体的烯丙基化学为制备具有中心手性的E-或Z-烯烃化合物提供了一个直接的策略。然而在这类反应中由于难以精准调控所生成的烯丙基金属中间体的热力学和动力学性质，因此只能生成单一构型或Z/E混合构型的烯烃产物。迄今为止，通过选择性地形成或捕获anti-或syn-π-烯丙基金属中间体，从而发散性地合成E-和Z-烯烃的目标尚未实现，仍然是一个亟待攻克的难题。此外，使用相同的起始原料，以完全立体发散的方式合成一系列对映富集的E-和Z-烯烃[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]使这一目标更具挑战性。 <img src="/upload/ueditor/image/20240831/1725067943408183.png" title="1725067943408183.png" alt="B.png"/>图1：通过π-烯丙基金属化学实现含三取代烯烃的非天然α-四取代氨基酸的立体发散性合成 研究团队选用碘苯1a、4-甲基苯基联烯2a和醛亚胺酯3a作为模型底物，Cs2CO3作为碱，1,2-二氯乙烷作为溶剂，系统评估了两种手性金属催化剂，最终确定了最优Z-和E-反应条件。研究团队首先对芳基碘底物普适性进行考察，包括不同电性取代的芳基碘化物、杂芳基碘化物以及被多种市售的药物和生物活性分子进行修饰的芳基碘化物，都显示出优良的耐受性。随后，研究团队考察了一系列芳基和杂芳基取代联烯2的底物适用性。结果表明，这些联烯底物都能顺利进行反应，并以中等到高产率得到相应的E-和Z-三取代烯烃，具有优异的Z-和E-选择性和对映选择性。此外，烷基取代的联烯同样也是该反应的有效底物，以良好的反应结果生成所需的产物，并且没有观察到β-H消除副产物的形成。一系列源于天然和非天然氨基酸的α-取代醛亚胺酯底物3，都能以立体发散的方式成功制备了一系列新颖的含有Z-和E-三取代烯烃的非天然氨基酸。为了深入理解Z-和E-选择性的来源，研究团队进行了详细的机理研究，包括一系列动力学试验、控制实验和密度泛函理论（DFT）计算（图2）。最终研究团队得出结论：1）在Pd/L3反应体系下，迁移插入是立体决定步骤；生成的anti-π-烯丙基钯中间体既是热力学产物又是动力学产物，被亲核试剂直接进攻得到E-选择性产物。2）在Pd/L2反应体系下，亲核进攻是立体决定步骤；syn-和anti-π-烯丙基钯中间体均可生成且可以相互转化，亲核试剂选择性进攻syn-π-烯丙基钯中间体得到Z-选择性产物。控制实验表明，手性铜和手性钯催化剂通过综合调控syn-和anti-π-烯丙基钯中间体的热力学稳定性以及这些中间体对前手性亲核试剂的反应活性，从而实现高的E-和Z-选择性。计算结果与实验结果吻合较好。 <img src="/upload/ueditor/image/20240831/1725067957536261.png" title="1725067957536261.png" alt="C.png"/> 图2：机理研究 综上，该工作通过双手性金属协同催化，成功地实现了烯烃构型和中心手性的综合控制。该研究不仅解决了烯丙基金属化学中对C=C键Z/E构型立体控制的长期挑战，而且为含有Z-和E-烯烃部分的光学纯分子的立体发散合成提供了一个潜在的通用策略。此外，探索含有三取代烯烃部分的非天然α-四取代氨基酸[(E,R), (Z,R), (E,S), (Z,S)]的所有立体异构体，为药物设计以及蛋白质和肽修饰提供了更多的选择。上海交通大学张万斌讲席教授和中国科学院上海有机所/复旦大学麻生明院士为该论文共同通讯作者。上海交通大学张万斌课题组博士生李盼盼为论文第一作者。上海有机所麻生明课题组博士生郑恩，上海交通大学博士生李冠霖、罗亦聪（DFT计算）以及霍小红教授也为这项研究的完成做出了重要贡献。本研究受到了两项国家自然科学基金的资助（批准号：21831005；21991112）和两项国家重点研发计划的资助（批准号：2023YFA1506700；2022YFA1503200）。 论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4936 </div> <div class="sgd"> 上一条：<a href="https://scce.sjtu.edu.cn/index_hyzh/4093.html">Nature Reviews Electrical Engineering：上海交大朱磊、刘烽团队综述—有机光伏技术迈向20%效率的新进展</a> 下一条：<a href="https://scce.sjtu.edu.cn/index_hyzh/4076.html">上海交大崔勇教授团队Nature Chemistry：新兴的手性二维材料</a> <a href="https://scce.sjtu.edu.cn/index_hyzh.html" class="cd_fh">返回列表</a> <div class="ab_fx"> 分享到：<a href="javascript:;" class="cd_wx"><img src="/images/ny/fx1.png"></a><a href="javascript:;" class="cd_wb"><img src="/images/ny/fx2.png"></a><a href="javascript:;" class="cd_qq"><img src="/images/ny/fx3.png"></a> </div> </div> </div> <div class="clear"></div> </div> </div> <div class="foot"> <div 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